La catacomba è conosciuta soprattutto col nome del principale martire ivi sepolto, San Pancrazio, originario della Frigia, giunto a Roma con lo zio Dionisio dopo la morte dei genitori, decapitato nel 304 per essersi rifiutato di sacrificare agli dei; il suo corpo, abbandonato sulla via Aurelia, fu raccolto da una matrona cristiana, Ottavilla, che lo fece seppellire nel cimitero più vicino, probabilmente di sua proprietà.

Tra la fine del IV secolo e l'inizio del V papa Simmaco fece erigere nel sopraterra una basilica in onore del martire ed un edificio termale. Nel 594 Gregorio Magno dotò la basilica di un monastero. Nel 625 papa Onorio I ricostruì la basilica, a tre navate.
San Pancrazio è una delle poche catacombe di Roma di cui non si perse completamente traccia nel corso dei secoli, anche se spesso confusa con altre catacombe poste sulla via Aurelia. Antonio Bosio studiò a fondo il cimitero, ma lo confuse con quello di Calepodio; mentre fu Giovanni Battista de Rossi nel corso dell'Ottocento a distinguere le due catacombe.

Scavi condotti agli inizi degli anni trenta del secolo scorso sotto il pavimento della Basilica di San Pancrazio hanno permesso di scoprire una strada d'epoca romana che tagliava in due diagonalmente la basilica; ed inoltre sono venuti alla luce mausolei e tombe terragne, sia all'interno della basilica che nel piazzale antistante, cosa che ha evidenziato che il nostro cimitero ipogeo comprendeva anche una sviluppata area funeraria nel sopraterra.

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